Monitoramento do horizonte tecnológico: Medicamentos em desenvolvimento para tratamento do câncer de mama triplo negativo localmente avançado irressecável ou metastático / Monitoring the technological horizon: Drugs in development for the treatment of unresectable or metastatic locally advanced triple negative breast cancer

A DOENÇA: O câncer de mama triplo negativo (CMTN) é definido pela ausência da expressão dos receptores de estrogênio (RE), receptores de progesterona (RP) e receptores do fator de crescimento epidermal humano (HER2 ­ human epidermal growth factor receptor 2), que são marcadores presentes na maioria dos tipos de câncer de mama e utilizados para a definição do tratamento. Em média, entre os casos de câncer de mama, 15 a 20% são definidos como CMTN e mais de 30% desses casos progridem para doença metastática. Diferente dos outros tipos de câncer de mama, sua frequência é maior entre mulheres jovens abaixo de 50 anos, com maior prevalência entre aquelas com 35 anos. Os pacientes com CMTN apresentam geralmente tumores em graus mais avançados e desfechos clínicos ruins em termos de sobrevida global e sobrevida livre de doença. As curvas de sobrevida no CMTN, diferentes de outros subtipos de câncer de mama, são caracterizadas por um aumento na recidiva e uma diminuição na sobrevida durante os primeiros três a cinco anos após o diagnóstico. Apesar de avanços substanciais nos resultados clínicos de novos tratamentos para o câncer de mama nos últimos anos, o subtipo de CMTN permanece uma área com necessidade clínica ainda não atendida. Como não apresentam expressão de RE, RP e HER2, os tratamentos com hormonioterapia e terapia anti-HER2 não estão indicados para esses pacientes, sendo adotada a estratégia de quimioterapia, além da cirurgia e radioterapia, conforme preconizado nas Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Carcinoma de Mama. TRATAMENTO DISPONÍVEL: As Diretrizes Diagnósticas e Terapêuticas do Carcinoma de Mama de 2019 não fazem recomendação específica para o tratamento dos pacientes com CMTN. Entretanto, entre os medicamentos utilizados para o tratamento dos tipos de câncer de mama é relatado que a associação do bevacizumabe ao paclitaxel nos pacientes com CMTN proporciona um aumento na taxa de resposta e na sobrevida livre de progressão de doença sem alterar a sobrevida mediana global. De acordo com as Diretrizes de Tratamentos Oncológicos recomendados pela Sociedade Brasileira de Oncologia Clínica (SBOC) de 2021 para o câncer de mama metastático, os pacientes com CMTN devem ser tratados com quimioterapia. O regime deve ser individualizado com base no tamanho, localização e características do tumor; e sintomas e preferências do paciente. Além disso, devem ser considerados a resposta e o intervalo sem progressão com os tratamentos anteriores. Os taxanos e antracíclicos são os medicamentos do tratamento padrão tanto em (neo) adjuvância como na primeira linha de doença metastática. A doxorrubicina e a epirrubicina são os antracíclicos mais comumente usados no tratamento do câncer de mama. A escolha entre os taxanos é determinada pelo tratamento prévio, podendo-se escolher entre o paclitaxel e o docetaxel, de acordo com o perfil de toxicidade e preferência do paciente. No caso de pacientes refratários a antracíclicos e taxanos, existe uma série de opções de tratamentos quimioterápicos, que podem ser utilizados em monoterapia e associados. Os principais medicamentos utilizados em monoterapia são: capecitabina, eribulina, vinorelbine e gemcitabina. As terapias com medicamentos associados mais comumente utilizados são paclitaxel com gencitabina, docetaxel com capecitabina e combinações com platinas6 . Além desses, a adição de bevacizumabe à quimioterapia, em primeira ou segunda linha, resultou em aumento modesto de resposta objetiva e sobrevida livre de progressão, sem aumento de sobrevida global. ESTRATÉGIA DE BUSCA: Os medicamentos em fase de pesquisa clínica para câncer de mama triplo negativo foram identificados, inicialmente, na base de pesquisa clínica Clinicatrials.gov em 19 de abril de 2021, com filtros para estudo de intervenção, em fase 3 de ensaio clínico e em andamento. Foram excluídos da análise os estudos cuja situação estava desatualizada a mais de um ano na base e os estudos cujo objetivo da tecnologia era atuar como adjuvante ou neoadjuvante. Além disso, foram consultados as bases eletrônicas MEDLINE (via PubMed) e EMBASE (via Periódicos Capes) em 19 de abril de 2021; e Cortellis15, da Clarivate Analytics, em 28 de abril de 2021, utilizando o termo "advanced triple negative breast cancer" e seus sinônimos, com filtro para tecnologias em desenvolvimento na fase 3 de ensaio clínico. TECNOLOGIAS EM DESENVOLVIMENTO: Foram identificados 55 ensaios clínicos de fase 3, com 10 tecnologias em desenvolvimento para a indicação estudada e que foram elegíveis para compor este informe20: sacituzumabe govitecan, olaparibe, carelizumabe, pembrolizumabe, toripalimabe, TQB2450, alpelisibe, capivasertibe, ipatasertibe, e bicalutamida. O quadro 1 apresenta essas tecnologias consideradas com informações sobre sua classe terapêutica e situação regulatória nas agências sanitárias FDA, EMA, Health Canada e Anvisa. Algumas tecnologias estão em estágios iniciais do ensaio clínico de fase 3 sem resultados parciais publicados, entretanto, suas características serão descritas nesta seção. São eles: carelizumabe, toripalimabe, TQB2450, alpelisibe, capivasertibe e bicalutamida. CONSIDERAÇÕES FINAIS: O câncer de mama triplo negativo localmente avançado irressecável ou metastático é uma doença heterogênea com um prognóstico ruim e atualmente com poucas opções de tratamento em uso. A aprovação do medicamento atezolizumabe no Brasil, para uso em combinação com nab-paclitaxel trouxe um avanço para o tratamento alvo-direcionado para essa população. Este informe apresentou o panorama das tecnologias mais promissoras em fase de desenvolvimento clínico para a doença. Algumas em vias de administração com maior comodidade posológica, como a via oral (olaparibe, alpelisibe, capivasertibe, ipatasertibe e bicalutamida). A identificação dessas tecnologias neste informe projeta uma expectativa sobre diferentes vias moleculares de combate a doença que podem impactar no prognóstico dos pacientes com câncer de mama triplo negativo localmente avançado irressecável ou metastático. Algumas dessas tecnologias estão em fases finais de pesquisa clínica com resultados publicados e já são autorizadas ou iniciaram seus pedidos nas agências sanitárias internacionais. Entre elas destacam-se o sacituzumabe govitecan e o pembrolizumabe, ambas com autorização de comercialização recente pela agência sanitária dos EUA para a indicação de CMTN. Mesmo sendo essa autorização em um contexto de aprovação acelerada, que necessita de acompanhamento dos resultados dos estudos em andamento, existe um avanço para o tratamento da doença que hoje ainda é considerada com uma necessidade não atendida. O sacituzumabe govitecan obteve bons resultados para os desfechos de sobrevida livre de progressão, sobrevida global e taxa de resposta objetiva. Os resultados com pembrolizumabe, apesar de não indicarem uma diferença grande em relação ao comparador nos desfechos de sobrevida livre de progressão, se mostraram consistentes ao longo do tempo e foram maiores conforme o aumento da expressão de PD-1, indicando que pode existir uma relação direta com esse marcador. As tecnologias em desenvolvimento identificadas estão direcionadas a alvos moleculares específicos do desenvolvimento da doença, de modo que a definição dos subtipos moleculares é essencial para o planejamento das estratégias de tratamento, que cada vez mais serão baseadas em medicina personalizada, como por exemplo, a quantificação da expressão do PD-1 como biomarcador preditivo de benefício para a escolha dos pacientes que devem fazer imunoterapia. Espera-se que a conclusão dos estudos em andamento possa trazer resultados clínicos robustos que possam aumentar as opções terapêuticas do tratamento e assim representar um melhor prognóstico da doença.

Apalutamida (erleada®) en pacientes con cáncer de próstata refractario a la castración no metastásico / Apalutamide (erleada®) in patients with metastatic castration-refractory prostate cancer

INTRODUCCIÓN: El cáncer de próstata (CP) es la neoplasia más frecuente y la principal causa de muerte por cáncer entre los hombres a nivel mundial. La mayor parte de los casos son diagnosticados en estadios tempranos donde la posibilidad de curación es elevada. Se estima que sólo un 5% de los pacientes se presentan en fase avanzada en el momento del diagnóstico. El tratamiento establecido para el CP localizado se basa en el tratamiento del tumor primario mediante cirugía o radioterapia y la inhibición de la producción de testosterona mediante la castración.1,2 La terapia de deprivación androgénica (TDA) es aquella que produce niveles de testosterona en rango de castración (testosterona plasmática ≤50 ng/dL o 1,7 nmol/L). Las opciones terapéuticas para lograr la castración son: la orquiectomía quirúrgica o farmacológica a través del uso de agonistas de hormona liberadora de la hormona luteinizante (goserelin, triptorelin, leuprolide) o antagonistas (degarelix). La duración de la TDA en el tratamiento de la enfermedad localizada depende de la clasificación de riesgo definida por diferentes características clínico/patológicas. Sin embargo, muchos de los pacientes bajo tratamiento con TDA adyuvante o bajo tratamiento por una recaída bioquímica progresan a una situación denominada cáncer de próstata resistente a la castración. La resistencia en personas en tratamiento de deprivación androgénica continua se define como el ascenso progresivo del antígeno prostático específico (PSA, del inglés Prostate Specific Antigen), en presencia de niveles de testosterona total sérica menores de 50 ng/dl. 1,2 El tratamiento de estos pacientes depende del resultado de los estudios por imágenes convencionales (ej. tomografía computada, gammagrafía ósea, resonancia magnética). Los pacientes con enfermedad metastásica se benefician del tratamiento con terapias anti androgénicas o quimioterapia, con una mejora en la sobrevida general. Los pacientes sin evidencia de enfermedad metastásica mediante imágenes convencionales constituyen una población heterogénea donde se puede identificar un subgrupo con elevado riesgo en el desarrollo de metástasis y muerte por CP. Estos suelen presentar un tiempo de duplicación de los niveles plasmáticos del antígeno prostático especifico (TDPSA) elevado, utilizándose como valor de corte los 10 meses. Su tratamiento hasta el año 2018 era continuar con la TDA y/o la observación. Actualmente se encuentran autorizados tres inhibidores selectivos del receptor androgénico de segunda generación para su utilización en este contexto clínico: apalutamida, darolutamida (aún no disponible en nuestro país) y enzalutamida. Este documento pretende evaluar la eficacia y seguridad existente sobre apalutamida, así como las instancias regulatorias y de cobertura en otros países, junto a un análisis de impacto económico potencial en el contexto del sistema de salud argentino. OBJETIVO: El objetivo del presente informe es evaluar la eficacia, seguridad, políticas de cobertura y aspectos económicos del uso de apalutamida en pacientes con cáncer de próstata no metastásico refractario a la castración. MÉTODOS: Se buscó en los sitios públicos de Pubmed, LILACS, BRISA/REDETSA-, CRD (del inglés Centre for Reviews and Dissemination- University of York), Cochrane; en "buscadores genéricos de internet" y sociedades científicas. En lo que respecta a agencias de ETS, se buscó en: NICE (del inglés, National Institute for Health and Clinical Excellence) del Reino Unido; PBAC (del inglés, The Pharmaceutical Benefits Advisory Committee) de Australia; CADTH (del inglés, Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health) de Canadá y CONITEC (Comissão Nacional de Incorporação de Tecnologías no SUS) de Brasil. Se buscó en Pubmed hasta el 5 de Mayo del 2021 con la siguiente estrategia de búsqueda: ((apalutamide [Supplementary Concept] OR apalutamide [tiab] OR Erleada [tiab] OR ARN-509 [tiab]) AND (Prostatic Neoplasms[Mesh] OR Prostate Cancer*[tiab] OR Prostate tumor*[tiab] OR Prostate neoplas*[tiab] OR Prostate carcinom*[tiab] OR Prostatic Cancer*[tiab] OR Prostatic neoplas*[tiab] OR Prostatic Carcinom*[tiab] OR Prostatic tumor*[tiab])). RESULTADOS: Evidencia Clínica: Un ensayo clínico aleatorizado evaluó el uso de apalutamida en pacientes con CPRCnm con progresión por PSA pero sin evidencia radiológica de metástasis (estudio SPARTAN; NCT01946204).8 En este estudio fueron enrolados pacientes con alto riesgo de desarrollar metástasis y muerte por CP definidos como un tiempo de duplicación de los niveles de PSA (TDPSA) menor a 10 meses. Los pacientes fueron aleatorizados 2:1 a recibir tratamiento de deprivación androgénica (TDA) con apalutamida o con placebo (n=1.207). Los pacientes enrolados continuaron en la rama de tratamiento asignada hasta la progresión de la enfermedad confirmada radiológicamente, toxicidad inaceptable o abandono. Los valores de PSA no se utilizaron para interrumpir el tratamiento. La mediana de edad fue de 74 años y el 26% de los sujetos eran mayores de 80 años. El 73% de los sujetos había recibido tratamiento previo con un antiandrógeno de primera generación (la mayoría con bicalutamida). La sobrevida libre de metástasis (SLM) fue definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la comprobación radiológica de metástasis a distancia confirmada mediante revisión independiente o la muerte por cualquier causa fue el objetivo principal del estudio. Dentro de los objetivos secundarios de eficacia incluyeron el tiempo hasta la aparición de metástasis, la sobrevida libre de progresión (SLP), el tiempo hasta la progresión sintomática, la sobrevida global (SG) y el tiempo hasta el inicio de la quimioterapia citotóxica. Se evaluó también el efecto en la calidad de vida mediante la Escala de Evaluación Funcional para el Tratamiento del Cáncer en su versión próstata (FACT-P, del inglés Functional Assessment of Cancer Therapy ­ Prostate) y el instrumento genérico EuroQol de 5 dimensiones (EQ-5D, del inglés European Quality of Life-5 Dimensions). La mediana de tratamiento con apalutamida fue de 32,9 meses y del uso de placebo de 11,5 meses. Luego de una mediana de seguimiento de 20,3 meses, se observó en el grupo que recibió apalutamida un incremento en la SLM (40,5 versus 16,2 meses; HR 0,28; IC95%: 0,23 a 0,35). También se observó entre los pacientes que recibieron apalutamida un incremento en la SLP (HR 0,30; IC95%: 0,25 a 0,36) y en el tiempo hasta progresión sintomática (HR 0,45; IC95%: 0,32 a 0,63). Al momento de la realización del análisis primario los datos para evaluar la sobrevida global no eran lo suficientemente maduros. Sin embargo, en una reciente actualización (mediana de seguimiento de 41 meses) se observó un incremento en la tasa de sobrevida a 4 años (72,1 versus 64,7%; HR 0,75; IC95%: 0,59 a 0,96) y de la mediana de tiempo hasta la progresión sintomática (HR 0,57; IC95%: 0,44 a 0,73). No existieron diferencias en la medición de la calidad de vida a través de los cuestionarios EQ-5D y FACT-P para la puntuación total o cualquiera de las subescalas entre los sujetos a los que se añadió apalutamida a TDA frente a placebo con TDA. CONCLUSIONES: Evidencia de alta calidad muestra que en pacientes con cáncer de próstata no metastásico refractario a la castración, la adición de apalutamida a la terapia de deprivación androgénica incrementa la sobrevida global y libre de enfermedad metastásica frente a la terapia de deprivación androgénica sola. Sin embargo, su utilización trae aparejado un incremento en la incidencia de eventos adversos de grado 3 o 4 (principalmente rash, pérdida de peso, caídas y fracturas). Evidencia de moderada calidad proveniente de comparaciones indirectas señalan que probablemente no habría diferencias al compararse con enzalutamida o darolutamida en la efectividad pero existiendo diferencias entre el perfil de toxicidad en detrimento de apalutamida. Las guías de práctica clínica y consensos relevados contemplan su utilización como una de las opciones junto a la enzalutamida o darolutamida sólo en pacientes en los cuales se demuestre que el tiempo de duplicación del antígeno prostático especifico es menor a 10 meses. No se encontraron evaluaciones económicas que hayan evaluado la costo efectividad de la apalutamida en pacientes con cáncer de próstata no metastásico en nuestro país. Estudios realizados en otros países concluyen que su uso no fue considerado costo efectivo o representa un alto impacto presupuestario. En algunos de estos países, en su cobertura fue denegada por no ser costo efectiva, o sólo fue autorizada luego de una reducción en el precio de venta. Los resultados del AIP acumulado en los próximos tres años bajo esta perspectiva y considerando los supuestos asumidos, arrojan un incremento neto de AR$ 1.091.239.220,33, con un incremento importante sobre criterios de referencia considerados para el país a través de extrapolación para incorporación de nuevas tecnologías tomados de otros sistemas sanitarios. Los costos incrementales generados por la adquisición de apalutamida se ven parcialmente contrarrestados por el ahorro de los costos de los tratamientos subsecuentes en el escenario de referencia.